Page 55 - No8

A VÉRALVADÁS GÁTLÁSA

kötődés által okozott konformációs válto-
zások („kicsomagolás”) eredményeként az
antitrombin gátlási képessége mintegy
1000 szeresre nő. A FXa véralvadási fak-
tor, miután megtalálta és hasította a flexi-
bilis RCL-t (5E ábra), ugyanúgy csapdában
találja magát, mint sorstársai, amelyek
szerpinek hasításával próbálkoztak. Az
RCL ugyanis villámgyorsan (mielőtt még a
hasítási reakció teljesen lezajlana) beépül
a 3. és 5. β-szálak közé. Ez együtt jár a
csapdába ejtett szerin proteáz katalitikus
helyének torzulásával és így a proteolízis 5. ábra. Az antitrombin szulfatált pentaszacharid (PSz) által kiváltott szerin
megreked az acil-enzim köztitermék álla- proteáz gátló hatásának mechanizmusa: pentaszacharid kötődése (C), az RCL
potban (5F ábra). hurok szabaddá válása (D), kölcsönhtás az FXa-val (E) és az FXa faktor
Nem lebecsülve a még megértésre váró hatástalanítása (az elhasított RCL beépül a a-lemez-A-ba mint 4. szál F)
folyamatok jelentőségét, az eddigi szerke-
zeti információk alapján annyi minden-
képpen kijelenthető, hogy az antitrombin
jó célfehérjéje a nemkívánatos véralvadást
megakadályozó molekulák tervezésének.
üggések
üggések

tanulmá

összef
-szerkezet
Hatás-szerkezet összefüggések tanulmá-tanulmá--

összef

nyozásával sikerült egy hatékony, ma már
a gyógyászatban is sikerrel alkalmazott
pentaszacharid (fondaparinux Na sója)
+
származékot előállítani, amely Arixtra
néven kerül forgalomba (6. ábra). Hála a
szintetikus szénhidrátkémia fejlődésének,
pentaszacharidok előállítása napjainkban
már könnyebben megvalósítható, még ha
rutinszerű szintézisekről nem is beszélhe-
tünk. Elviekben így lehetőség van újabb, a
szervezetet kevésbé megterhelő ugyanak-
kor hatékony antitrombint aktiváló (azaz Olvasnivalók:
az antitrombin FXa gátló hatását fokozó) Huntington, J. A. (2006) Trends in Biochem Sci 31
vegyületek szintézisére. Ilyen újabb 427-436;
igéretes vegyületnek indult pl. az Olson, S. T., Richard, B., Izaguirre, G., Schedin-
idraparinux névre keresztelt Weiss, S., and Gettins, P. G. (2010) Biochimie 92,
pentaszacharid. A klinikai kipróbálás sza- 1587-1596;
kaszában azonban a további vizsgálatokat Huntington, J. A. (2006) Trends in Biochem Sci 31,
le kellett állítani, mert egyes esetekben 427-435;
túlzott vérzékenységet okozott. tősen befolyásolhatják annak szerin Rau, J. C., Beaulieu, L. M., Huntington, J. A., and
Érdekességképpen megemlítendő, hogy proteáz (pl. FXa) gátló hatását. Az egyik Church, F. C. (2007) J Thromb Haemost 5, 102-115;
az antitrombin különböző mutációi jelen- ilyen mutáció az antitrombin Budapest III Huntington, J. A. (2011) J Thromb Haemost 9
mutációja, amelyet magyar kutatók azono- Suppl 1, 26-34;
6. ábra (forrás: sítottak (a mutációkat igen gyakran arról a
Wikipedia) Whisstock, J. C. and Bottomley, S. P. Current
városról nevezik el, ahol azt kimutatták). Opinion in Struct Biol (2006) 16 761-768;
Ez a mutáció a szulfatált pentaszacharid Sas, G., Blaskó, Gy., Bánhegyi, J., Jákó, J., Pálos,
egység kötődését gyengíti, ezért megléte Á. L. (1974): Thrombosis et Diathesis
fokozott trombózisra való hajlamot jelez. Haemorrhagica, 32, 105-115;
Komáromi István Olds, R. J., Lane, D. A., Boisclair, M., Sas, G., Bock,
Orvos- és Egészségtudományi S. C., Thein, S. L. FEBS Lett. (1992) 300, 241-6.
Centrum, Debreceni Egyetem
KÉMIAI PANORÁMA 8. SZÁM, 2012. ÉVFOLYAM 1. SZÁM 55